Nessuna di queste persone era ammalata. Erano volontari retribuiti di uno studio diretto dall’ecologa delle malattie infettive Micaela Martinez, della Columbia university. Martinez voleva indagare su un fenomeno scoperto 2.500 anni fa da Ippocrate e Tucidide: la maggiore frequenza delle malattie infettive in certe stagioni dell’anno. “È un interrogativo che ci poniamo da secoli, ma non abbiamo ancora trovato la risposta”, dice Martinez. La questione è diventata urgente dopo la comparsa del Covid-19. Dato che il virus Sars-CoV-2, che provoca la malattia, ha già contagiato più di 135mila persone nel mondo, qualcuno spera che si comporti come l’influenza e si estingua con l’arrivo dell’estate nelle regioni temperate dell’emisfero settentrionale, dove vive circa la metà della popolazione del pianeta. Ma quello che sappiamo di altre malattie non basta a confermare l’ipotesi che il Covid-19 scomparirà improvvisamente nelle prossime settimane.

Malattie diverse seguono corsi diversi. Alcune raggiungono il picco all’inizio o alla fine dell’inverno, altre a primavera, in estate o in autunno. Alcune hanno picchi stagionali diversi a seconda della latitudine. E molte non hanno alcun ciclo stagionale. Perciò nessuno sa se il Sars-CoV-2 cambierà il suo comportamento con l’arrivo della primavera. “Sarei cauta nel contare troppo su questa ipotesi”, dice Nancy Messonnier, l’esperta di Sars-CoV-2 degli US centers for disease control and prevention (Cdc, l’organismo di controllo della sanità pubblica statunitense). Se anche il ciclo delle stagioni influisse sul virus, il primo anno potrebbe non seguire questo schema e continuare a diffondersi, perché l’umanità non ha avuto il tempo di immunizzarsi.

Anche per le malattie stagionali più note, non sappiamo bene perché vadano e vengano durante l’anno. “È un campo di ricerca molto difficile”, dice Andrew Loudon, un cronobiologo dell’università di Manchester. Per verificare un’ipotesi nell’arco di diverse stagioni ci possono volere due o tre anni. “Ma durante il post dottorato si può condurre un solo esperimento e se va male può distruggerti la carriera”, dice Loudon. A confondere le idee è anche il gran numero di variabili. Nonostante gli ostacoli, i ricercatori stanno verificando una serie di teorie. Molti si stanno concentrando sul rapporto tra l’agente patogeno, l’ambiente e il comportamento umano. Il virus dell’influenza, per esempio, se la cava meglio in inverno a causa di fattori come l’umidità, le temperature, il fatto che le persone stanno più vicine o il cambiamento di dieta e i livelli di vitamina­ D. Martinez sta studiando un’altra teoria: il sistema immunitario umano potrebbe cambiare con le stagioni, diventando più resistente o più soggetto a certe infezioni in base a quanta luce riceve il corpo.

Oltre all’urgente questione di cosa dobbiamo aspettarci dal Covid-19, sapere cosa limita o facilita le malattie infettive in certi periodi dell’anno potrebbe aiutarci a scoprire nuovi modi per prevenirle o curarle. Una maggiore comprensione della stagionalità potrebbe anche influire sulla sorveglianza e il controllo delle malattie, sulle previsioni e sui tempi delle campagne vaccinali. “Sapere cosa fa diminuire i casi di influenza ai livelli estivi sarebbe molto più utile di tutti i vaccini che abbiamo”, dice Dowell.

Martinez ha cominciato a interessarsi alla stagionalità quando, mentre studiava all’università dell’Alaska sudorientale, le affidarono il compito di contrassegnare le foche dagli anelli, di fare biopsie sulla loro pelle e di registrare i loro spostamenti quotidiani e stagionali. Mentre lavorava alla tesi di specializzazione, la sua attenzione si spostò sulla poliomielite, una malattia estiva molto temuta prima dell’avvento dei vaccini. A sua volta, la stagionalità della polio accese la sua curiosità su altre malattie. Nel 2018 ha pubblicato Il calendario delle epidemie, che conteneva un catalogo di 68 malattie e dei loro cicli specifici.

Tranne che nelle regioni equatoriali, il virus respiratorio sinciziale (Rsv) è una malattia invernale, scriveva Martinez, mentre la varicella preferisce la primavera. Il picco del rotavirus è tra dicembre e gennaio nel sudovest degli Stati Uniti, ma nel nordest è in aprile e maggio. L’herpes genitale aumenta in tutto il paese in primavera e in estate, mentre il tetano preferisce il solstizio d’estate. La gonorrea decolla in estate e in autunno, mentre la massima incidenza della pertosse va da giugno a ottobre. In Cina la sifilide prospera in inverno, mentre la febbre tifoide aumenta in luglio. In India l’epatite C raggiunge il picco in inverno, mentre in Egitto, Cina e Messico il picco è tra la primavera e l’estate. Le stagioni asciutte sono legate alla malattia del verme della Guinea e alla febbre di Lassa in Nigeria e all’epatite A in Brasile.

La stagionalità è più facile da capire per le malattie diffuse dagli insetti che abbondano nelle stagioni piovose, come la tripanosomiasi o malattia del sonno africana, la chikungunya o la cecità dei fiumi. Quanto alla maggior parte delle altre infezioni, non c’è motivo perché siano legate a certi periodi. “La cosa più sorprendente è che ci sono virus che possono raggiungere il picco in quasi tutti i mesi dell’anno nello stesso ambiente e nello stesso posto”, dice Neal Nathanson, un virologo dell’università della Pennsylvania. “A pensarci, non ha senso”. Secondo Nathanson questo fa pensare che le attività umane – il ritorno dei ragazzi a scuola o il fatto che la gente sta più vicina in casa quando fa freddo – non influiscono sulla stagionalità. “La maggior parte dei virus si trasmette tra i bambini, quindi dovrebbero essere tutti sincronizzati”, dice. Nathanson ha il sospetto che, almeno per quanto riguarda i virus, sia più importante la loro sopravvivenza fuori del corpo umano. Il materiale genetico di alcuni virus è impacchettato non solo in una copertura proteica (capside), ma anche in una membrana costituita in genere da lipidi che interagisce con le cellule ospiti durante il processo d’infezione e contribuisce a evitare gli attacchi del sistema immunitario. I virus dotati di questa membrana sono più vulnerabili alle condizioni avverse, dice Nathanson, come le alte temperature e la siccità.

Uno studio del 2018 conferma questa ipotesi. Il virologo Sandeep Ramalingam dell’università di Edimburgo e i suoi colleghi hanno analizzato la presenza e la stagionalità di nove virus – alcuni dei quali con la membrana – in più di 36mila campioni respiratori raccolti nell’arco di sei anni e mezzo da persone che si erano rivolte agli ospedali della loro regione. “I virus che hanno quella membrana hanno una stagionalità molto precisa”, dice Ramalingam.

L’Rsv e il metapneumovirus umano hanno entrambi questa membrana, come l’influenza, e raggiungono il picco nei mesi invernali. Nessuno dei tre è presente per più di un terzo dell’anno. I rinovirus, la causa più nota del raffreddore comune, non hanno questo involucro e, paradossalmente, non hanno niente a che vedere con il freddo. Lo studio li ha individuati in campioni respiratori raccolti nell’84,7 per cento dei giorni dell’anno e ha dimostrato che raggiungono il picco quando i bambini tornano a scuola dalle vacanze estive e di primavera. Neanche gli adenovirus, un altro virus del raffreddore, hanno quell’involucro e circolano per metà dell’anno. L’équipe di Ramalingam ha studiato anche il rapporto tra la circolazione dei virus e il cambiamento delle condizioni meteorologiche quotidiane. I virus dell’influenza e l’Rsv se la cavano meglio quando in un periodo di 24 ore il tasso di umidità relativa varia meno della media (intorno al 25 per cento). “C’è qualcosa nella membrana di lipidi che li rende più fragili” quando il grado di umidità cambia molto, conclude Ramalingam.

Secondo Jeffrey Shaman, un geofisico del clima della Columbia university, quello che conta di più è l’umidità assoluta – la quantità di vapore acqueo contenuta in un certo volume d’aria – e non l’umidità relativa, che misura quanto l’aria è vicina alla saturazione. In un articolo del 2010, Shaman e l’epidemiologo Marc Lipsitch di Harvard scrivevano che negli Stati Uniti continentali un calo dell’umidità assoluta spiega meglio lo scoppio di epidemie d’influenza dell’umidità relativa e delle temperature. E in inverno l’umidità assoluta scende nettamente, perché l’aria fredda contiene meno vapore acqueo. Ma è ancora poco chiaro perché un’umidità assoluta più bassa favorisca alcuni virus.

Il Sars-CoV-2, che ha la membrana, si rivelerà fragile in primavera e in estate, quando l’umidità assoluta e quella relativa aumenteranno? Le più note tra le altre malattie da coronavirus, la Sars e la sindrome respiratoria mediorientale (Mers), non ci aiutano a prevederlo. La Sars comparve alla fine del 2002 e fu debellata nell’estate del 2003 grazie a drastiche misure di contenimento. La Mers passa ogni tanto dai cammelli agli esseri umani e provoca epidemie negli ospedali, ma non si è mai trasmessa da persona a persona come il Covid-19. Nessuno dei due virus ha circolato abbastanza a lungo, e su vasta scala, perché si instaurasse un ciclo stagionale.

Quattro coronavirus umani che provocano raffreddori e altre malattie respiratorie ci svelano qualcosa di più. Tre di questi hanno una “marcata stagionalità invernale”, con nessuno o pochi casi estivi, conclude in un’analisi condotta su 11.661 campioni respiratori raccolti tra il 2006 e il 2009 la biologa molecolare Kate Templeton, dell’università di Edimburgo. Questi tre virus si comportano essenzialmente come l’influenza. Ma ciò non significa che lo farà anche il Sars-CoV-2. Il virus è chiaramente in grado di trasmettersi in climi caldi e umidi: a Singapore ci sono stati almeno 175 casi. Due nuovi studi arrivano a conclusioni opposte. Uno ha analizzato la diffusione del Sars-CoV-2 in 19 province della Cina, che andavano dalle zone fredde e asciutte a quelle tropicali, e ne ha verificato la trasmissione prolungata in tutte. Il secondo studio ha concluso che la trasmissione prolungata sembra si verifichi solo in specifiche fasce del pianeta le cui temperature vanno dai 5 agli 11 gradi e l’umidità relativa dal 47 al 70 per cento.

Dall’analisi finale sembra ci sia un equilibrio tra i fattori ambientali e il sistema immunitario della popolazione. Gli altri coronavirus sono in circolazione da tempo, quindi una parte della popolazione è immunizzata, e questo potrebbe contribuire a eliminarli in condizioni sfavorevoli. Ma questo non vale per il Sars-CoV-2. “Anche se ci sarà un forte declino stagionale, se ci sono abbastanza persone non immunizzate potrebbe andare avanti a lungo”, dice Martinez. Neanche Lipsitch pensa che il virus sparirà in aprile. Qualsiasi rallentamento “si prevede che sarà modesto e insufficiente a fermare la trasmissione”.

Martinez sta studiando un fattore diverso che potrebbe influire sull’incidenza del Sars-CoV-2. I suoi volontari sono tornati in ambulatorio più volte per permettere ai ricercatori di valutare come cambiano i loro sistemi immunitari e altri aspetti fisiologici nel corso di una giornata e di stagione in stagione. Non si aspetta di dimostrare che il nostro sistema immunitario, per esempio, è più debole in inverno e più forte in estate. Ma l’équipe di Martinez spera di scoprire che forse le stagioni “ristrutturano” il sistema immunitario, rendendo alcuni tipi di cellule più abbondanti in certe zone e in altre meno, tanto da influire sulla sensibilità agli agenti patogeni.

Gli studi sugli animali sembrano supportare la tesi che il sistema immunitario cambia con le stagioni. L’ornitologa Barbara Hall dell’università di Groningen e i suoi colleghi, per esempio, hanno studiato i saltimpali europei, piccoli uccelli canori. Prelevando vari campioni di sangue durante l’anno, hanno scoperto che in estate gli uccelli rafforzano il sistema immunitario per poi riabbassarlo in autunno, quando migrano, presumibilmente perché la migrazione comporta un grande consumo di energie.

La melatonina, un ormone che viene rilasciato soprattutto di notte dalla ghiandola pineale, è uno dei principali responsabili di questi cambiamenti. La melatonina tiene conto dell’ora del giorno ma è anche un “calendario biologico” delle stagioni, dice Randy Nelson, un endocrinologo dell’università della West Virginia specializzato nei ritmi circadiani. Quando le notti sono lunghe, viene rilasciata più melatonina. “E le cellule dicono: ‘Oh, vedo in giro un bel po’ di melatonina, dev’essere inverno’”. In alcuni studi sui criceti siberiani – che diversamente dai topi sono animali diurni – Nelson e i suoi collaboratori hanno dimostrato che somministrando melatonina o alterando la luce è possibile modificare le risposte immunitarie anche del 40 per cento.

Anche il sistema immunitario umano sembra avere un ritmo circadiano innato. Per esempio, in uno studio sui vaccini dell’università di Birmingham che ha coinvolto 276 adulti, alla metà delle persone è stato somministrato un vaccino per l’influenza di mattina e all’altra metà di pomeriggio. Le persone della mattina hanno mostrato una produzione di anticorpi significativamente superiore a quelle del pomeriggio a due dei tre ceppi d’influenza contenuti nel vaccino.

Esistono prove di variazioni stagionali anche nel comportamento dei geni immunitari umani. Analizzando un gran numero di campioni di sangue e di tessuti di più di 10mila persone, nell’ambito di uno studio condotto in Europa, negli Stati Uniti, in Gambia e in Australia, i ricercatori dell’università di Cambridge hanno scoperto circa quattromila geni collegati alla funzione immunitaria che avevano “profili di espressione stagionali”. In un gruppo di volontari tedeschi, l’espressione nei globuli bianchi di uno su quattro dei geni dell’intero genoma era diversa a seconda delle stagioni. I geni dell’emisfero settentrionale tendevano ad attivarsi quando quelli sotto l’equatore erano disattivati, e viceversa.

Ma non sappiamo esattamente come questi cambiamenti influiscano sulla capacità del corpo di combattere gli agenti patogeni, come hanno spiegato l’immunologo Xaquin Castro Dopico e i suoi colleghi nel 2015. E alcuni cambiamenti potrebbero essere il risultato, piuttosto che la causa, di un’infezione. L’équipe ha cercato di eliminare le persone con infezioni acute, ma “le infezioni stagionali influiscono”, dice Dopico. E i cambiamenti immunitari stagionali non bastano a spiegare le complesse variazioni che mostrano le malattie. “Non sono sincronizzate tra loro”, fa notare Nathanson, che è anche scettico sul fatto che i cambiamenti del sistema immunitario possano fare la differenza.

Martinez, invece, dice di aver colto indizi interessanti. Le prime analisi dei risultati del suo studio non rivelano ancora nulla sulla stagionalità, ma dimostrano che alcune sottospecie di leucociti che svolgono un ruolo centrale nella memoria e nella risposta del sistema immunitario sono più numerose a certe ore del giorno, e spera di confermare questa scoperta avviando uno studio simile ma più ampio l’anno prossimo. Martinez avverte però che la luce artificiale può stravolgere i ritmi circadiani che abbiamo sviluppato, con effetti imprevedibili sulla suscettibilità alle malattie. “Il fatto che le persone stanno perdendo i ritmi circadiani a causa dell’esposizione alla luce artificiale può essere un problema”, dice.

Alcuni “esperimenti di natura” potrebbero aprire uno spiraglio sui fattori che influiscono sulla stagionalità delle malattie. Le persone dell’emisfero meridionale e settentrionale che si sono adattate a stagioni diverse si mescolano regolarmente sulle navi da crociera o nei convegni, dove sono esposte agli stessi agenti patogeni. Ne è prova l’epidemia di Sars-CoV-2 scoppiata sulla nave Princess Diamond, che a febbraio è rimasta in quarantena in Giappone per due settimane. I ricercatori vorrebbero sapere se i passeggeri sono stati contagiati in tempi diversi. Quali che siano le risposte, potrebbero essere molto importanti per la salute collettiva, dice Martinez. Per esempio, “se sapessimo in che periodo dell’anno e ora del giorno somministrare i vaccini per sfruttare meglio il sistema immunitario, potremmo ottenere risultati migliori”, dice.

Secondo Martinez l’emergenza potrebbe contribuire ad accelerare le scoperte. Ma per ora nessuno sa se l’aumento dell’umidità, l’allungamento delle giornate o altri effetti stagionali verranno in nostro soccorso, o se l’umanità dovrà affrontare la pandemia senza alcun aiuto da parte delle stagioni. Solo il tempo può dircelo. ◆ bt