La rivista Nature ha pubblicato le conclusioni del consorzio internazionale Pan-cancer analysis of whole genomes (Pcawg). Partendo dall’esame del genoma completo di 2.658 campioni di 38 tipi di tumore, i ricercatori hanno ricostruito il modo in cui alcune mutazioni geniche trasformano cellule normali in cloni fuori controllo. Lo studio, che è l’analisi più completa a nostra disposizione, descrive le alterazioni del dna dannose e, individuando la componente genetica che attiva il cancro, ci fa capire quanto sarà difficile sconfiggere la malattia.

Per ogni campione i ricercatori hanno prodotto una lettura del genoma tumorale – circa tre miliardi di singole lettere del dna – da confrontare con le sequenze genomiche di cellule sane prelevate dagli stessi individui. In questo modo hanno cercato le firme genetiche delle cellule tumorali, dove specifiche mutazioni avevano falsato le informazioni genetiche.

La maggior parte delle mutazioni che avvengono nel genoma sono innocue, ma le variazioni “driver”, che si verificano quando una cellula si moltiplica più facilmente e velocemente di altre, possono innescare il cancro. Molte sono state scoperte negli ultimi dieci anni e alcune sono state tradotte in farmaci. In un quinto dei tumori al seno, per esempio, una mutazione driver del gene her2 induce le cellule a produrre una quantità maggiore di una proteina che le incoraggia a crescere e a dividersi in maniera incontrollata. Alcuni farmaci, tra cui l’Herceptin (trastuzumab), prendono di mira questa proteina alzando in maniera significativa il tasso di sopravvivenza. La stessa mutazione del gene her2 è presente in alcuni tumori ai polmoni, e questo fa sperare nell’efficacia di terapie simili.

Il problema è che la maggior parte dei tumori ha molteplici mutazioni driver. Il consorzio Pcawg ha infatti scoperto che, in media, ogni genoma tumorale ne aveva quattro o cinque, e che alcune possono verificarsi anni prima della comparsa dei sintomi. I ricercatori hanno ricostruito l’evoluzione delle cellule tumorali usando il concetto del “tempo molecolare”. Confrontando il dna delle cellule nei tumori hanno individuato l’ordine cronologico delle mutazioni, vedendo in quante cellule comparivano. Le mutazioni più vecchie si verificavano con maggiore frequenza. Hanno per esempio scoperto che in alcuni tipi di carcinoma ovarico le mutazioni driver del gene tp53 risalivano ad almeno quindici anni prima della diagnosi, e che in certi tipi di cancro del colon-retto e del pancreas risalivano ad almeno cinque anni prima. Anche le mutazioni del gene cdkn2a in alcuni tumori ai polmoni si erano verificate più di cinque anni prima della diagnosi. In teoria si potrebbe calcolare il periodo di rischio e, forse, prevenire la comparsa del tumore.

Il nuovo studio mette fine al dibattito sulla possibilità che nelle zone poco esplorate del genoma umano si annidi un gran numero di mutazioni driver sconosciute. Una di queste, una mutazione del gene tert presente in vari tipi di tumore, è stata trovata nel dna non codificante nel 2013. Per individuarne altre il consorzio ha sequenziato per la prima volta tutte le lettere del dna delle parti non codificanti del genoma (il 98 per cento del dna umano) scoprendo che lì le mutazioni driver non tert si verificavano meno di una volta ogni cento tumori.

Il sequenziamento di così tanti tumori ha portato la percentuale dei pazienti in cui è possibile individuare la componente genetica della malattia da 70 a 95, spiega Peter Campbell, del consorzio Pcawg. Secondo lui, il sequenziamento dovrebbe diventare prassi comune in tutti i paesi.

Per prevenire il cancro grazie alle sequenze genomiche bisognerà confrontare i campioni di decine di migliaia di pazienti e i dati relativi a trattamenti e indici di sopravvivenza. Dato che un’operazione così complessa non è alla portata di un’unica organizzazione, è stato lanciato un progetto che coinvolge finanziatori statali, enti di beneficenza e aziende di più di dieci paesi. L’obiettivo è mettere in relazione le sequenze complete di 200mila pazienti oncologici e i rispettivi dati clinici entro il 2025. ◆ sdf