27 marzo 2020 11:56

Una combinazione di farmaci già usata contro l’hiv, una cura per la malaria sperimentata per la prima volta durante la seconda guerra mondiale, un trattamento contro l’ebola che l’anno scorso non ha mantenuto le promesse. È possibile che una di queste terapie sia la chiave per evitare gravi complicazioni o la morte ai pazienti affetti da Covid-19? Il 20 marzo l’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) ha annunciato Solidarity: una sperimentazione su scala globale per verificare se le infezioni respiratorie provocate dal nuovo coronavirus, il Sars-CoV-2, si possono curare con questi farmaci. È uno sforzo senza precedenti che potrebbe coinvolgere migliaia di pazienti in decine di paesi. È stato concepito per essere il più semplice possibile, così da includere anche gli ospedali travolti dall’ondata di persone infettate.

Con gli ospedali sovraccarichi e il 15 per cento dei malati di Covid-19 colpiti da forme gravi, c’è un bisogno disperato di terapie efficaci. Per questo motivo, invece di affidarsi a nuovi farmaci, che potrebbero richiedere anni per essere sviluppati e testati, i ricercatori e le autorità sanitarie stanno provando a riconvertire terapie già sperimentate per altre malattie e considerate generalmente sicure. Inoltre stanno valutando alcuni farmaci non ancora approvati che avevano dato risultati incoraggianti nei test sugli animali per gli altri due coronavirus mortali, la Sindrome respiratoria acuta grave (Sars) e la Sindrome respiratoria mediorientale (Mers).

Le terapie capaci di rallentare o uccidere il Sars-CoV-2 potrebbero salvare la vita ai malati più gravi, ma potrebbero essere usate anche per proteggere gli operatori sanitari e altre persone a forte rischio di contagio. I medicinali potrebbero anche ridurre il tempo che i pazienti trascorrono in terapia intensiva, liberando posti letto preziosi.

Come funzionerà lo studio
Gli scienziati hanno proposto per la sperimentazione decine di farmaci esistenti, ma l’Oms si sta concentrando su quelli che considera più promettenti: il remdesivir, un farmaco antivirale sperimentale; i composti antimalarici clorochina e idrossiclorochina; una combinazione tra due farmaci usati per combattere l’hiv: il lopinavir e il ritonavir; e alla stessa combinazione potrebbe essere aggiunto l’interferone beta, una molecola che stimola la risposta immunitaria contribuendo a neutralizzare il virus. Alcuni dati sull’uso di queste terapie nei pazienti affetti da Covid-19 sono già stati raccolti. La combinazione di farmaci contro l’hiv non ha prodotto risultati incoraggianti in uno studio limitato condotto in Cina, ma l’Oms ritiene che sia necessaria una sperimentazione più ampia e con una maggiore varietà di pazienti.

Trovare soggetti da coinvolgere nel progetto Solidarity non sarà difficile. Quando una persona positiva al Covid-19 è ritenuta idonea, il medico curante può inserire i suoi dati clinici in un sito gestito dall’Oms, specificando qualsiasi patologia pre-esistente che potrebbe alterare il corso della malattia, come il diabete o l’hiv. A quel punto il paziente deve firmare una liberatoria, che successivamente è inviata all’Oms. Dopo che il medico comunica l’elenco dei farmaci disponibili in ospedale, il sito assegna al paziente una delle terapie disponibili o la terapia standard locale per il Covid-19.

“Dopo non sono necessarie altre analisi né documenti”, spiega Ana Maria Henao Restrepo, funzionaria del dipartimento di immunizzazione, vaccini e medicinali biologici dell’Oms. I medici registrano il giorno in cui il paziente è dimesso o muore, la durata del ricovero e l’eventuale ricorso all’ossigeno o alla ventilazione artificiale.

Rigore scientifico e rapidità
Dal momento che l’esperimento non è in doppio cieco (test in cui alcune delle persone coinvolte, tra operatori sanitari e pazienti, non hanno informazioni che potrebbero suscitare aspettative, falsando i risultati della ricerca), è possibile incorrere in un effetto placebo dovuto alla consapevolezza del paziente di aver assunto un farmaco sperimentale. Tuttavia l’Oms ha precisato che in questo momento è indispensabile trovare un equilibrio tra il rigore scientifico e la rapidità. L’idea di avviare Solidarity è emersa alla metà di marzo, racconta Henao Restrepo. L’agenzia spera di disporre della documentazione di supporto e di centri per la gestione dei dati entro la fine di marzo.

Sono stati selezionati i composti con le maggiori potenzialità e con più dati sulla loro sicurezza

Arthur Caplan, bioeticista del Centro medico Langone dell’università di New York, apprezza la semplicità dello studio, “nessuno vuole sovraccaricare il personale che lavora in prima linea ed è già esposto a grandi rischi”. Gli ospedali meno intasati potranno registrare più dati sul decorso della malattia, per esempio seguendo i livelli del virus nel sangue, suggerisce Caplan. Ma per il momento i risultati sull’esito della malattia che l’Oms sta cercando di misurare sono gli unici davvero rilevanti, spiega il virologo Christian Drosten, della clinica universitaria Charité di Berlino. “Per ora sappiamo troppo poco della malattia per dire con certezza cosa significa, per esempio, una riduzione del carico virale nella gola”.

Il 22 marzo l’Istituto nazionale per la ricerca medica francese (Inserm) ha annunciato che coordinerà una sperimentazione complementare in Europa. Si chiama Discovery e seguirà l’esempio dell’Oms, coinvolgendo 3.200 pazienti di sette paesi diversi. La sperimentazione si baserà sugli stessi farmaci, con l’eccezione della clorochina. Secondo Henao Restrepo, anche altri paesi o gruppi di ospedali potrebbero organizzare sperimentazioni complementari. Le strutture sono libere di effettuare rilevazioni e osservazioni ulteriori, per esempio legate alla virologia, all’emogasanalisi, alla rilevazione chimica o alla diagnostica polmonare. “Una ricerca complementare sulla malattia o sugli effetti della terapia potrebbe essere utile, ma ora non è una necessità impellente”, precisa Henao Restrepo.

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La lista di farmaci da sperimentare è stata stilata per conto dell’Oms da una commissione di scienziati, spiega Henao Restrepo. Il gruppo ha selezionato i composti con le migliori potenzialità, con il maggior numero di dati sulla loro sicurezza e disponibili in quantità tali da poter essere usati su un gran numero di pazienti, se lo studio dovesse confermarne l’efficacia.

Remdesivir
Il nuovo coronavirus concede a questo composto una seconda possibilità. Sviluppato per combattere l’ebola e i virus imparentati, il remdesivir interrompe la replicazione virale inibendo un importante enzima: l’Rna polimerasi-Rna dipendente. L’anno scorso i ricercatori l’hanno sperimentato durante l’epidemia di ebola nella Repubblica Democratica del Congo, ma senza ottenere effetti. Tuttavia l’enzima colpito dal farmaco è simile in altri virus. Inoltre nel 2017 i ricercatori dell’università del North Carolina di Chapel Hill avevano dimostrato, attraverso studi in provetta e sugli animali, che il composto può inibire i coronavirus all’origine di Sars e Mers.

Il primo paziente affetto da Covid-19 diagnosticato negli Stati Uniti (un giovane uomo dello stato di Washington) è stato curato con il remdesivir quando le sue condizioni sono peggiorate. Secondo un rapporto pubblicato sul New England Journal of Medicine, il suo quadro clinico è migliorato nel giro di un giorno. Un paziente californiano, che per i medici difficilmente sarebbe sopravvissuto all’infezione, è guarito.

Sembra possibile somministrare alte dosi di remdesevir senza provocare tossicità

Questi casi individuali non dimostrano né l’efficacia né la sicurezza di un farmaco. Tuttavia, tra i farmaci usati nel progetto Solidarity, “il remdesivir presenta il potenziale maggiore in vista di un uso ospedaliero”, dice Jiang Shibo, dell’università Fudan di Shanghai, in Cina, che ha lavorato a lungo sulle terapie contro i coronavirus. Jiang apprezza il fatto che sembra possibile somministrare alte dosi del farmaco senza provocare tossicità.

Stanley Perlman, ricercatore dell’università dell’Iowa, sostiene che il remdesivir potrebbe essere più efficace se somministrato all’inizio dell’infezione. “L’ideale sarebbe avere un farmaco di questo tipo da dare alle persone con i sintomi iniziali della malattia. Purtroppo non è possibile farlo, perché è un farmaco endovenoso e particolarmente costoso, oltre al fatto che 85 pazienti su cento non ne hanno bisogno”.

Clorochina e idrossiclorochina
Il 20 marzo Donald Trump ha dichiarato che la clorochina e l’idrossiclorochina “porteranno a una svolta decisiva”. “Sono molto fiducioso”, ha aggiunto il presidente degli Stati Uniti, provocando un’impennata della richiesta di questi antimalarici in circolazione da decenni. All’inizio il comitato scientifico dell’Oms aveva deciso di escludere i due farmaci. Ma ha cambiato idea durante un incontro a Ginevra il 13 marzo, perché i composti avevano “ricevuto una grande attenzione” in diversi paesi, come conferma il rapporto di un gruppo di lavoro dell’Oms che ha analizzato gli antimalarici. L’interesse diffuso ha comportato “la necessità di esaminare nuove prove per esprimersi in modo informato sul potenziale ruolo dei farmaci”.

I dati disponibili sono limitati. Questi farmaci agiscono riducendo l’acidità degli endosomi, delle vescicole presenti nelle cellule che servono a “ingerire” materiale esterno e sono sfruttati da alcuni virus per penetrare nelle cellule. Tuttavia la principale via d’ingresso per il Sars-CoV-2 è un’altra. Questo virus, infatti, usa la sua cosiddetta proteina S (spike) per agganciarsi a un recettore sulla superficie delle cellule umane. Alcuni studi sulle colture cellulari indicano che le clorochine hanno un certo effetto contro il Sars-CoV-2, ma la dose necessaria è di solito molto elevata, di conseguenza può essere tossica.

Alcuni studi incoraggianti sull’effetto delle clorochine nella cura di altre malattie virali, come la dengue e la chikungunya, non avevano poi confermato i risultati nei test randomizzati sugli esseri umani. Inoltre le condizioni dei primati non-umani positivi alla chikungunya erano peggiorate dopo la somministrazione della clorochina. “I ricercatori hanno sperimentato questo farmaco su diversi virus, e non ha mai funzionato sugli esseri umani. La dose necessaria è troppo alta”, conferma Susanne Herold, esperta di infezioni polmonari dell’università di Gießen, in Germania.

I risultati sui pazienti affetti da Covid-19 sono poco chiari. I ricercatori cinesi riferiscono di aver curato più di cento pazienti con la clorochina, vantandone i benefici in una lettera pubblicata da BioScience, ma i dati relativi alla terapia non sono stati pubblicati. Secondo l’Oms, più di venti studi sul Covid-19 condotti in Cina prevedevano la somministrazione della clorochina o dell’idrossiclorochina, ma i risultati sono difficili da reperire.

Un uso affrettato di idrossiclorochina contro il Covid-19 potrebbe ridurne la disponibilità per chi soffre di artrite reumatoide o di malaria

In Francia alcuni ricercatori hanno pubblicato i risultati di uno studio in cui hanno somministrato idrossiclorochina a venti pazienti affetti da Covid-19. Gli scienziati hanno concluso che il farmaco riduce sensibilmente il carico virale nei tamponi nasali. Tuttavia non si è trattato di uno studio controllato randomizzato e non sono stati indicati gli esiti clinici, a cominciare dai decessi. Nelle sue linee guida pubblicate il 20 marzo, la Società dei medici di terapia intensiva degli Stati Uniti ha sottolineato che “non ci sono prove sufficienti per raccomandare la somministrazione di clorochina o idrossiclorochina negli adulti affetti da Covid-19 in condizioni critiche”.

L’idrossiclorochina, in particolare, potrebbe portare più danni che benefici. Questo farmaco comporta una serie di effetti collaterali e, in casi rari, può danneggiare le funzioni cardiache. Un aspetto preoccupante, dal momento che i cardiopatici presentano un rischio più elevato di sviluppare una forma grave di Covid-19, sottolinea David Smith, infettivologo dell’università della California a San Diego. Inoltre un uso affrettato di questo farmaco per combattere il Covid-19 potrebbe ridurne la disponibilità per le persone che soffrono di artrite reumatoide o di malaria.

Ritonavir/lopinavir
Questa combinazione, commercializzata con il nome di Kaletra, è stata approvata nel 2000 dalle autorità statunitensi per la terapia contro l’hiv. La Abbott ha sviluppato il lopinavir per inibire la proteasi dell’hiv, un importante enzima che aggancia una lunga catena proteica ai peptidi durante l’assemblaggio di nuovi virus. Dato che all’interno del corpo umano il lopinavir è rapidamente disintegrato dalla nostra proteasi, è abbinato a una dose ridotta di ritonavir (un altro inibitore della proteasi) in modo da prolungarne la presenza nell’organismo. Questa combinazione di composti può inibire la proteasi anche di altri virus, in particolare dei coronavirus. I farmaci si erano dimostrati efficaci nelle scimmie marmosette affette da Mers. Erano stati testati anche su pazienti umani affetti da Sars e Mers, ma in questo caso i risultati erano piuttosto ambigui.

Per ottenere risultati solidi bisognerà coinvolgere migliaia di pazienti

La prima sperimentazione con il Covid-19 non è stata incoraggiante. I medici di Wuhan hanno somministrato a 199 pazienti due pillole di lopinavir/ritonavir due volte al giorno, oltre alla terapia standard. Rispetto ai pazienti sottoposti solo alla terapia standard non sono emerse differenze, come si legge in un articolo uscito il 15 marzo 2020 sul New England Journal of Medicine. Tuttavia gli autori sottolineano che i pazienti erano gravemente malati (più di un quinto sono poi deceduti) e quindi la terapia potrebbe essere stata tardiva. Anche se è generalmente sicuro, il farmaco può interagire con altri medicinali somministrati ai malati gravi e, secondo i medici, rischia di provocare un consistente danno epatico.

Ritonavir/lopinavir e interferone beta
All’interno di Solidarity sarà sperimentata anche una terapia che abbina i due antivirali all’interferone beta, che ha evidenziato un effetto sulle marmosette colpite dalla Mers. Al momento questa combinazione è somministrata ad alcuni pazienti affetti da Mers in Arabia Saudita, nel primo studio randomizzato controllato sulla malattia. Tuttavia l’uso dell’interferone beta sui pazienti gravemente colpiti dal Covid-19 potrebbe essere rischioso, sottolinea Herold. “Se è somministrato in una fase avanzata della malattia può facilmente peggiorare il danno ai tessuti”.

Migliaia di pazienti
La struttura del progetto Solidarity può cambiare in qualsiasi momento. Una commissione di controllo sulla sicurezza dei dati analizzerà i risultati provvisori a intervalli regolari e stabilirà se uno dei farmaci del quartetto ha effetti concreti o se è inefficace al punto da doverlo eliminare dalla sperimentazione. Al progetto potrebbero essere aggiunti altri farmaci, tra cui il composto contro l’influenza favipiravir. Per ottenere risultati solidi bisognerà coinvolgere migliaia di pazienti, sottolinea Henao Restrepo. L’Oms spera di avviare anche uno studio sui farmaci preventivi che potrebbero proteggere gli operatori sanitari dall’infezione, precisa.

Fare una rigorosa ricerca clinica durante un’epidemia è sempre complicato, sottolinea Henao Restrepo, ma è comunque la strategia più efficace per affrontare un virus. “Sarà importantissimo ottenere rapidamente alcune risposte, per cercare di capire cosa funziona e cosa non funziona. Siamo convinti che la prova randomizzata sia il modo migliore di procedere”.

(Traduzione di Andrea Sparacino)

Questo articolo è uscito sulla rivista scientifica statunitense Science e sul numero 1351 di Internazionale. Compra questo numero|Abbonati.
Reprinted with permission from Aaas. This translation is not an official translation by Aaas staff, nor is it endorsed by Aaas as accurate. In crucial matters, please refer to the official English-language version originally published by Aaas.

Da sapere

L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha avviato la sperimentazione di diversi farmaci contro il Covid-19. Il 23 marzo ha dato il via libera alla valutazione di un programma di sperimentazione clinica del favipiravir, o Avigan. È già in corso, invece, la sperimentazione del tocilizumab, usato per patologie come l’artrite reumatoide. Lo studio, che dovrebbe terminare entro la metà di maggio, coinvolge 281 centri e 411 pazienti. L’Italia partecipa anche alle sperimentazioni sul remdesivir e sulla combinazione dei farmaci lopinavir-ritonavir.
Fonte: ministero della salute