07 luglio 2020 11:19

Quando è arrivata la conferma che la nuova polmonite in Cina era causata da un coronavirus, la situazione già di per sé preoccupante è improvvisamente peggiorata. Di norma, infatti, i coronavirus non lasciano una buona “memoria immunologica”, la risposta di lunga durata che permette al nostro corpo di contrastare un successivo attacco e rende possibile proteggersi con i vaccini. Quando si è saputo che in Giappone e in Cina alcuni pazienti guariti avevano contratto di nuovo il virus, i peggiori timori degli immunologi sembravano confermati.

A sette mesi di distanza, però, si riprende a sperare. Non ci sono più molti dubbi sulla capacità del nostro corpo di sviluppare la memoria immunologica del virus Sars-cov-2, restano tuttavia delle incertezze sulla sua efficacia. “Ecco l’interrogativo principale sul covid-19”, dice Nicolas Vabret dell’Icahn school of medicine del Mount Sinai di New York.

“Ora è questa la domanda che dobbiamo porci, perché dalla risposta dipendono moltissime cose”, sostiene Paul Klenerman dell’università di Oxford. Dall’efficacia della risposta immunitaria dipende la possibilità di sviluppare vaccini, terapie e immunità di gregge, ma anche la decisione su eventuali patenti d’immunità per i guariti e come e quando allentare le misure di lockdown.

Le linee difensive
La memoria immunologica può essere una forza formidabile e duratura. Agli immunologi piace raccontare la storia dell’epidemia di morbillo che colpì le isole Faroe nel 1846. Quando andò a indagare, il medico danese Peter Panum scoprì sia che la malattia dilagava, sia che 98 anziani già sopravvissuti alla precedente epidemia del 1781 ne erano immuni. Un solo incontro con il virus del morbillo li aveva dotati della protezione a vita.

Certi virus, invece, non producono una risposta altrettanto forte e possono ostacolare i nostri tentativi d’immunizzarci. Il virus respiratorio sinciziale (Rsv), per esempio, finora ha opposto resistenza a tutti i tentativi di sviluppare un vaccino. Altri inducono reazioni moderate e memorie deboli e di breve durata: i vaccini ci sono, ma per conservare l’immunità spesso servono richiami regolari.

Prima della comparsa del Sars-cov-2 gli immunologi avrebbero definito ostinati i coronavirus. Tra di noi ne circolano quattro e tutti causano il comune raffreddore. Pur scatenando una risposta non lasciano una memoria immunologica degna di nota: un anno dopo essercene sbarazzati possiamo reinfettarci.

La protezione dai coronavirus della Sars e della Mers è migliore e dura qualche anno, spiega Vabret. “Chissà se il Sars-cov-2 sarà così, e fornirà qualche anno di protezione, o somiglierà agli altri”.

Anche se il test sierologico indica che l’infezione da coronavirus c’è stata, l’esito positivo non è per forza sinonimo d’immunità

La memoria immunologica ha due componenti. La prima è la risposta degli anticorpi mediata dai linfociti B. Un sistema immunitario sano conserva un ampio repertorio di queste cellule, ciascuna delle quali è in grado di produrre un anticorpo diverso che riconosce gli antigeni, particolari molecole presenti sulla superficie degli agenti patogeni, e si lega a loro.

Se il sistema immunitario incontra un patogeno nuovo, ogni linfocita B che produce gli anticorpi giusti si moltiplica in modo incontrollato sfornandone in quantità tali da neutralizzare la minaccia. Quando la risposta immunitaria ha la meglio, nel sangue compare un tipo di anticorpo chiamato immunoglobulina G (IgG).

Questo anticorpo continua a circolare nel flusso sanguigno per settimane, mesi o addirittura anni dopo la scomparsa dell’agente patogeno grazie ai linfociti B longevi nel midollo osseo. Se sono abbastanza potenti sono detti neutralizzanti e rappresentano uno scudo impenetrabile alla reinfezione noto come immunità sterilizzante.

Anche se il test sierologico indica che l’infezione da coronavirus c’è stata, l’esito positivo non è per forza sinonimo d’immunità, né presente né futura.

L’altra componente della memoria immunologica si manifesta anch’essa più o meno quando l’agente patogeno è sconfitto. Alcuni linfociti B maturano in linfociti B della memoria e si stabiliscono nei linfonodi e nella milza. Se l’agente patogeno ritorna e non viene debellato all’istante dall’immunità sterilizzante – magari perché l’IgG in circolo è diminuita o non è del tutto neutralizzante – questi linfociti B riprendono a moltiplicarsi e lo sconfiggono in fretta, spesso senza alcun sintomo della malattia.

All’immunità contribuiscono inoltre i linfociti T, altre cellule del sistema immunitario importanti soprattutto in caso di infezioni virali. I T helper coordinano l’attacco alle cellule infette e i T killer lo sferrano. Sia gli helper sia i killer possono diventare linfociti T della memoria e stabilirsi negli organi e nei tessuti del sistema linfatico, pronti a entrare in azione al minimo accenno di reinfezione. Nel loro insieme i linfociti B e T della memoria forniscono l’immunità funzionale: non prevengono la reinfezione, ma la sconfiggono in fretta.

Al momento ci sono segnali promettenti che il nuovo coronavirus stimoli entrambe le forme di memoria immunologica. “È assai probabile che avremo un’immunità efficace”, dice Ashley St John della Duke-Nus Medical school di Singapore.

La risposta degli anticorpi
Per quanto riguarda gli anticorpi sappiamo che l’IgG compare nel flusso sanguigno circa cinque giorni dopo l’insorgenza dei sintomi del nuovo coronavirus. In un recente studio condotto su 624 persone con covid-19 lieve o moderato i ricercatori dell’Icahn school of medicine hanno scoperto che tutti tranne tre avevano gli anticorpi nel sangue (medRxiv). In un altro studio sono stati esaminati 177 pazienti più gravi, guariti, e si è scoperto che oltre il 90 per cento aveva gli anticorpi e due mesi dopo ne conservava alti livelli (medRxiv).

Questo potrebbe essere anche il segno che si stanno formando i linfociti B della memoria. “In genere le risposte degli anticorpi sono un buon indicatore della presenza di linfociti B”, dice St John. Quanto ai linfociti T, Klenerman e i colleghi hanno riferito che 42 persone in via di guarigione dal covid-19 hanno prodotto risposte dei linfociti T della memoria “ampie e forti” (bioRxiv). “Penso ci siano buone probabilità che, tramite le risposte degli anticorpi e dei linfociti T, si sviluppi una certa protezione”, spiega.

I timori, però, non mancano. C’è il rischio che chi viene infettato, ma ha sintomi lievi o non ne ha, non produca una risposta abbastanza forte da dotarsi di memoria immunologica. E c’è il rischio che perfino una risposta forte sia destinata a calare rapidamente.

Secondo Klenerman, di norma la forza della memoria immunologica dipende dalla portata della risposta iniziale. “Maggiore è il picco più lunga può essere la durata, perché una volta sconfitto l’antigene tutto declina”. Ecco perché chi ha infezioni lievi o è asintomatico, aggiunge, potrebbe rimanere vulnerabile.

Se chi è asintomatico o ha sintomi lievi produce questi anticorpi o simili, perfino in piccole quantità, è probabile che sia protetto

Uno studio recente condotto in Cina sembra comprovarlo: i livelli di IgG degli asintomatici esaminati erano inferiori a quelli dei sintomatici e quando il virus è stato eliminato sono scesi piuttosto in fretta, tornando alla normalità nel 40 per cento dei casi dopo due mesi. Inoltre è emerso che dopo due o tre mesi anche nel 60 per cento circa dei sintomatici i livelli di IgG erano in calo (Nature Medicine). “Questo conferma il sospetto che l’immunità naturale ai coronavirus possa avere vita breve”, dice Danny Altmann dell’Imperial college di Londra.

Ma la concentrazione di anticorpi presenti nel flusso sanguigno non corrisponde necessariamente al grado di protezione, spiega St John. “Avere molti anticorpi scadenti non serve più di tanto, mentre pochi anticorpi di ottima qualità, anche se in concentrazioni un po’ inferiori, possono essere addirittura più efficaci”.

Su questo fronte c’è una buona notizia. Un team dello Scripps research institute in California ha isolato gli anticorpi nel sangue di pazienti guariti dal covid-19 per testarne la potenza. Tra più di 1.800 anticorpi diversi ne hanno trovati tre neutralizzanti superpotenti (Science). Se chi è asintomatico o ha sintomi lievi produce questi anticorpi o simili, perfino in piccole quantità, è probabile che sia protetto, aggiunge St John.

Un’altra speranza è che chi ha sintomi lievi sviluppi una forma di memoria immunologica scoperta di recente. Quando sono circoscritte alle vie aeree, le infezioni non generano anticorpi circolanti ma possono pur sempre portare alla formazione dei linfociti della memoria. Da non molto gli immunologi hanno scoperto che sia i B sia i T possono stabilirsi nelle mucose di naso e polmoni e impedire ai virus di rientrare nel corpo. Alcune evidenze emergono da uno studio condotto su operatori sanitari svizzeri esposti al virus che non si sono ammalati (bioRxiv). Molti non avevano anticorpi circolanti nel sangue, ma li avevano nel tampone nasale e nelle lacrime.

Il peccato originale
La scoperta che chi non è mai stato infettato dal Sars-cov-2 può comunque avere linfociti della memoria che reagiscono al virus è un’altra buona notizia. Secondo gli immunologi, infatti, potrebbe trattarsi della memoria di precedenti infezioni dovute ai virus del comune raffreddore, anche se è opinione diffusa che questi non lascino una memoria immunologica forte.

“In base ai dati sui linfociti T, alcune risposte immunitarie sono reazioni crociate”, spiega Klenerman. “In altri termini, la memoria di qualcosa che somiglia al Sars-cov-2 c’è già e in presenza del virus aumenta”.

A questo proposito, un gruppo di ricerca coordinato da Daniela Weiskopf del La Jolla institute for immunology in California e da Katharina Schmitz dell’Erasmus medical center nei Paesi Bassi ha analizzato le risposte dei linfociti T di dieci pazienti ricoverati con gravi sintomi da covid-19 scoprendo, com’è accaduto in altri studi recenti, che tutti e dieci avevano linfociti T helper che rispondono al coronavirus, mentre otto avevano linfociti T killer (Science Immunology). Due su dieci, inoltre, avevano linfociti T che rispondono al Sars-cov-2 senza esserne mai stati infettati, “a indicare una reazione crociata dovuta a precedenti infezioni da coronavirus del comune raffreddore”.

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“Potenzialmente potrebbe fornire un qualche grado di protezione”, commenta Klenerman. “È una tessera del puzzle nascosta che va studiata, sia per i linfociti T sia per i B”. La reattività crociata ci rassicura anche sul fatto che svilupperemo una qualche risposta immunitaria di lungo termine al Sars-cov-2, dice Vabret, per quanto ancora non si sappia se sarà abbastanza forte da prevenire l’infezione.

Paradossalmente potrebbe anche aggravare la malattia, aggiunge. In altri disturbi virali l’immunità crociata può causare interferenza o, come dicono gli immunologi, “il peccato originale antigenico”: invece di predisporre una nuova reazione, infatti, il sistema immunitario conta sulla memoria immunologica e non produce una nuova risposta, pur non avendo mai visto quell’agente patogeno. È probabile che negli anziani la malattia sia più aggressiva, spiega, proprio perché nell’arco della vita sono stati esposti a molti virus del raffreddore e il corpo rischia di ripiegare più spesso su una risposta precedente. Anche in questo caso occorre approfondire le ricerche per comprendere meglio il meccanismo.

Quanto alle prime persone che si pensava fossero state reinfettate dal Sars-cov-2, ora si sa che erano falsi positivi. “Non abbiamo casi confermati di reinfezione”, dice Vabret.

Domande ancora in piedi
Gli esperimenti sugli animali vanno nella stessa direzione. All’inizio della pandemia un team cinese ha scoperto che i macachi possono contrarre il covid-19 ma non possono essere reinfettati 28 giorni dopo la guarigione (bioRxiv). Da allora lo studio è stato riprodotto con più esemplari nell’arco di cinque settimane (Science). L’aspetto interessante è che i macachi sembrano essere stati protetti dall’immunità funzionale e non da quella sterilizzante. “Di fatto c’è una totale resistenza alla malattia e pochi sintomi clinici”, dice Altmann. “Sembra una risposta utile e chiara. Ovviamente bisogna ricordare che sono informazioni relative all’immunità nell’arco di cinque settimane, mentre noi vogliamo sapere cosa succede dopo uno o due anni”.

E questo resta un mistero. I primi sopravvissuti al covid-19 sono guariti da appena sette mesi, per cui possiamo solo ipotizzare la durata della protezione. “Abbiamo un’immunità efficace”, dice St John. “Resta da capire quanto durerà, quindi dovremo proseguire il monitoraggio”.

“Avremo una qualche risposta immunitaria a lungo termine”, dice Vabret. “Ma sarà sufficiente a scongiurare le reinfezioni? Non lo sappiamo”.

Anche se la nostra memoria immunologica del coronavirus fosse breve, è comunque preziosa perché possiamo potenziarla. L’immunità funzionale spalanca le porte alla possibilità che i vaccini inducano e rafforzino l’immunità. “L’immunità che si ottiene da un vaccino non è necessariamente uguale a quella naturale”, dice Klenerman. “I vaccini sono progettati per produrre livelli altissimi di immunoreazione. Con un po’ di fortuna faremo addirittura di meglio”.

(Traduzione di Stefania De Franco)

Questo articolo è stato pubblicato sul settimanale New Scientist.

Nota: medRxiv e bioRxiv sono piattaforme che ospitano versioni preliminari degli studi (preprint). Si tratta quindi di articoli che non sono ancora passati per la revisione paritaria (peer review), necessaria per essere pubblicati su una rivista scientifica.

Da sapere
L’immunità di gregge

Anche se si può sviluppare una qualche forma d’immunità al Sars-co-2, la prospettiva di arrivare all’immunità di gregge senza un vaccino rimane scarsa. Secondo Haley Randolph e Luis Barreiro dell’Università di Chicago (Immunity), bisognerebbe che circa i due terzi di una popolazione fossero contagiati dal virus e guarissero. Ma questo implicherebbe trenta milioni di morti a causa del virus in tutto il mondo, di cui sei milioni in Cina, un milione negli Stati Uniti e 250mila decessi nel Regno Unito. Inoltre, i sistemi sanitari crollerebbero, causando ulteriori morti. “Sviluppare l’immunità di gregge Sars-cov-2 attraverso l’infezione naturale è teoricamente possibile”, affermano Randolph e Barreiro, “ma non esiste un percorso etico e diretto per raggiungere quest’obiettivo, poiché le conseguenze sociali per raggiungerlo sarebbero devastanti”.

Ora una nuova ampia ricerca condotta in Spagna indica che solo il 5 per cento della popolazione ha sviluppato anticorpi, a conferma dell’idea che l’immunità di gruppo per il covid-19 è difficilmente realizzabile (The Lancet). La ricerca ha coinvolto un campione rappresentativo di oltre 61mila persone e al momento sembra essere il più grande studio sierologico europeo sul nuovo coronavirus. Si aggiunge, tra gli altri, ai risultati di uno studio sugli anticorpi che ha coinvolto 2.766 partecipanti a Ginevra, in Svizzera, pubblicato su The Lancet l’11 giugno. Da studi simili effettuati anche in Cina e negli Stati Uniti è emerso che la maggior parte della popolazione non è stata infettata dal Sars-cov-2, anche in zone in cui il virus è molto diffuso.